长春应化所青促会

        近日，长春应化所稀土资源利用国家重点实验室李敬敬副研究员（第11批会员）、吉林大学中日联谊医院谷欣权教授、清华大学刘凯教授、吉林大学白求恩第一医院魏伟教授等团队合作，在新冠病毒纳米抗体(Nbs)长效化领域取得新进展。研究团队通过发展由无序蛋白介导的分子修饰策略，开发了针对新冠病毒的Nbs长效剂型。

        纳米抗体是克服包括SARS-CoV-2感染和癌症在内的多种疾病免疫逃逸的有效治疗方法之一。然而，纳米抗体的分子量较小，容易被肾脏清除，从而降低了其体内循环半衰期，严重影响治疗效果。在保证纳米抗体功能的前提下，优化其药代动力学参数，对于纳米抗体的临床转化应用具有重要意义。

        研究团队开发具有高正电荷密度的内源性无序蛋白并与新冠病毒Nbs进行重组合成，无序蛋白-Nbs重组蛋白与带负电的聚乙二醇羧酸盐通过静电相互作用结合，电荷屏蔽后诱导蛋白“亲水态-疏水态”相转变，加上聚乙二醇链的亲水性，两亲性的蛋白-聚乙二醇复合物在水溶液中发生纳米尺度聚集。亲水性聚乙二醇在纳米组装体外层可保护Nbs抗体分子减缓体内蛋白酶降解，另一方面，纳米组装体的形成增加了流体动力学半径，延长了Nbs抗体分子的体内循环半衰期。与未修饰的Nbs相比，修饰后半衰期提升~15倍，优于已报道的基于Fc融合或多聚化等Nbs修饰策略。通过SPR分子互作分析与假病毒中和试验表明，修饰后Nbs对新冠病毒野生型、Delta变异株刺突蛋白的亲和力与未修饰的Nbs相当。

        进一步将该修饰策略应用于肿瘤治疗纳米抗体TNF-VHH，修饰后显著提升了小鼠原位乳腺癌治疗效果。因此，该纳米抗体长效化策略为Nbs体内药效优化及转化应用提供了普适性的技术方案。

        相关工作以” Engineered Nanobodies Elicit Durable and Robust Bi-Therapeutic Efficacy Toward Virus and Tumors”为题，于近日发表在《先进功能材料》(Advanced Functional Materials)上。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会等项目的支持。